Le traitement métabolique du cancer

Le cancer est une maladie qui fait peur et peut présenter des aspects très complexes mais, son étiologie réside dans un dysfonctionnement de la mitochondrie.

La mitochondrie est un organite intracellulaire ayant de nombreuses fonctions, entre autre la production d’énergie sous forme d’ATP dont les deux tiers servent à maintenir les gradients cellulaires et les fonctions de la cellule.

Si la mitochondrie fonctionne, la cellule brûle et ne se divise pas. Si la mitochondrie ne fonctionne pas, la cellule ne peut brûler. Les déchets vont s’accumuler et seront recyclés pour former les briques nécessaires à la division cellulaire. Une cellule dont les mitochondries sont à l’arrêt est une cellule qui ne brûle pas. C’est une cellule qui va se diviser (1).

Dans les cellules différenciées, les mitochondries tournent à plein régime pour fournir l’énergie.Elles  rejettent de l’eau et du gaz carbonique qui va se transformer en acide carbonique. Le milieu intracellulaire est acide (avec un PH inférieur à 7.2), ce faisant, l’hélice d’ADN ne peut se déplier et la cellule ne peut donc se diviser. Cet état est l’inverse du cancer. La différence entre cellule normale et cancéreuse dépend du bon ou mauvais fonctionnement de la mitochondrie (1).

Le métabolisme des cellules cancéreuses décrit par Otto Warburg dans les années 1930 est devenu une marque spécifique associée au cancer, appelée «effet Warburg». Les cellules cancéreuses puisent leur énergie essentiellement à partir du glucose, à travers la glycolyse, afin de répondre à leurs besoins en énergie, mais également à leur besoin en biomasse nécessaire à leur division accrue (14, 15, 16).

Les cellules cancéreuses n’ont pas besoin d’un milieu riche en oxygène pour se développer. Warburg établit donc un postulat sur la formation, en deux phases, des cellules cancéreuses à partir des cellules normales  il se produit d’abord un dysfonctionnement irréversible de la respiration cellulaire dans les mitochondries qui entraîne une perte d’énergie fatale à certaines cellules, alors que d’autres s’adaptent à cette diminution d’énergie et modifient leur morphologie pour se dédifférencier et croître de manière anarchique (2).

Un phénotype distinctif des tumeurs solides est la présence d’une caractéristique cellulaire alcaline malgré le micro-environnement acide environnant. Cette caractéristique est due à des altérations du métabolisme des tumeurs solides. Les régions hypoxiques des tumeurs solides se développent en raison d’une vascularisation médiocre et, à leur tour, régulent l’expression de nombreux gènes. En fin de compte, le micro-environnement tumoral dirige le développement de cellules tumorales adaptées pour survivre dans un environnement acide où les cellules normales périssent (3, 4).

Le pH intracellulaire alcalin dans les cellules cancéreuses est un déclencheur important de la prolifération cellulaire (5). Les cellules cancéreuses partagent un certain nombre de caractéristiques adaptatives. Le pH dérégulé apparaît comme une caractéristique du cancer car ils présentent un gradient de pH «inversé» avec un pH intracellulaire augmenté qui est plus élevé que le pH extracellulaire. Ce gradient permet une progression du cancer en favorisant la prolifération, l’évasion de l’apoptose, l’adaptation métabolique, la migration et l’invasion. Le rôle central de ce PH dysrégulé  dans les adaptations des cellules cancéreuses pourrait être exploité pour développer une thérapeutique spécifique au cancer (6).

La genèse d’un cancer

 

La production augmentée de lactate, initiée par des mutations génétiques, sont les éléments clés de la carcinogenèse. Les cellules cancéreuses productrices de lactate sont caractérisées par une glycolyse aérobie accrue et une formation excessive de lactate (7).

De manière physiologique le lactate produit obligatoire de la glycolyse, est une importante source d’énergie du combustible métabolique, le précurseur de la gluconéogenèse le plus important et une molécule de signalisation avec des propriétés régulatrices majeures.

Dans les cancers, les oncogènes et les mutations au niveau des gènes suppresseurs de tumeurs se comportent de manière hautement orchestrée, apparemment dans le but d’accroître l’utilisation du glucose afin d’augmenter la production d’acide lactique qui sera transporté à l’extérieur de la cellule rendant le milieu extracellulaire plus acide.

Cinq étapes principales sont identifiées :

1. augmentation de l’absorption de glucose

2. augmentation de l’expression et de l’activité de l’enzyme glycolytique (8, 9)

3. diminution de la fonction mitochondriale (10, 11, 12, 13)

4. augmentation de la production, de l’accumulation et de la libération de lactate

5. augmentation de la régulation des transporteurs pour l’échange de lactate.

Le lactate est probablement le seul composé métabolique impliqué et nécessaire dans toutes les séquelles principales de la carcinogenèse, en particulier: l’angiogenèse, l’échappement immunitaire, la migration cellulaire, la métastase et le métabolisme autonome.

En conséquence, les thérapies pour limiter l’échange de lactate et la signalisation à l’intérieur et parmi les cellules cancéreuses devraient être prioritaires pour la découverte.

Le régime cétogène

L’alimentation cétogène est un régime alimentaire très pauvre en glucides et riche en graisses. Lorsque l’on réduit fortement sa consommation de glucides, ce qui va des sucres (glucose, fructose, sucre blanc etc.) à l’amidon contenu entre autre dans les pommes de terre, les pâtes ou le pain, le foie se met à produire des petites molécules appelées « cétones » ou « corps cétoniques ». On se trouve alors « en état de cétose ». Ces cétones constituent une excellente source d’énergie pour pratiquement tous les tissus corporels (17).

Une proportion élevée de cétones et faible de sucre convient parfaitement aux cellules normales, il n’en va pas de même des cellules cancéreuses Les cétones ne profitent en aucune manière aux cellules cancéreuses. Au contraire, elles peuvent même atténuer leur malignité. À quoi est dû cet affaiblissement ? On l’ignore. Plusieurs hypothèses sont évoquées.

En suivant un régime cétogène, les tumeurs ont un accès réduit à leur nourriture de prédilection qui est le sucre. On met à la disposition des cellules saines un combustible que les cellules cancéreuses agressives, elles, ne peuvent pas exploiter. On renforce de façon ciblée les parties saines de l’organisme, sans bénéficier aux cellules cancéreuses, voire en les inhibant (17)

Le mécanisme par lequel le régime cétogène démontre des effets anticancéreux lorsqu’il est couplé à la radiothérapie et chimiothérapie standard n’a pas été pleinement élucidé. Les résultats précliniques ont démontré la sécurité et l’efficacité potentielle de l’utilisation du régime cétogène en combinaison avec la radio-chimiothérapie pour améliorer les réponses dans les modèles de cancers murins. Ces études précliniques ont donné l’impulsion à l’extension de l’utilisation du régime cétogène aux essais cliniques de phase I actuellement en cours (18).

Le régime cétogène n’a pas d’effets secondaires graves et pourrait améliorer la qualité de vie et des paramètres sanguins chez certains patients atteints de tumeurs métastatiques avancées (19, 20, 21, 22)

Les traitements associés au régime cétogène

1. La meftormine

Plusieurs études épidémiologiques rétrospectives démontrent que la metformine, un médicament couramment prescrit contre le diabète de type II, possède des propriétés anti-tumorales. La metformine agit comme un perturbateur majeur du métabolisme des cellules cancéreuses qui régule de nombreux processus cellulaires : métabolisme énergétique, synthèse protéique, autophagie et apoptose (23, 24, 25).

Actions de la metformine sur les cellule cancéreuses :

1. Inhibition du complexe I de la chaine de phosphorilation oxydative entrainant une baise de production d’ATP nécessaire au métabolisme et à la croissance  des cellules cancéreuses (26)

2.Inhibe la croissance cellulaire (27)

3.Inhibition du cycle cellulaire (P53) (28)

4.En empêchant la fixation des facteurs de croissances à leurs récepteurs (insuline, IGF1, leptine, EGF), inhibition de l’action des facteurs de croissance sur la cellule cancéreuse (28)

5.Inhibition de l’inflammation (NFKB) et de l’HER2 (28)

6.inhibition  de la croissance tumorale (28)

2. L’acide alpha lipoïque

L’acide alpha lipoïque réduit la viabilité, la prolifération cellulaire, la production de lactate et induit une apoptose des cellules cancéreuses (29, 30).

3. L’hydroxycitrate de calcium

La combinaison de l’acide alpha-lipoïque et de l’hydroxycitrate a une efficacité similaire à celle d’une chimiothérapie conventionnelle retardant la croissance tumorale et améliorant la survie (31, 32, 33).

L’extrait sec de l’écorce du fruit de Garcina cambojiaest un condiment utilisé en Asie sous forme de poudre  dans de nombreuses préparations culinaires (le curry indien par exemple). Il contient 50 à 60% d’hydroxycitrate (HCA), un  inhibiteur puissant de l’ATP Citrate Lyase (ACLY), une enzyme intervenant dans le métabolisme des lipides (34).

Rôle de l’ATP citrate lyase (34)

L’ATP Citrate Lyase (ACLY) est une enzyme extra-mitochondriale indispensable à la jonction du métabolisme cellulaire des glucides et des lipides. En effet, en présence d’ATP et de coenzyme A, l’ACLY  permet de convertir le citrate en acétyl coenzyme A (acetyl-CoA) et en oxaloacétate. Cet acetyl-CoA peut ensuite être utilisé pour la synthèse de novode lipides (cholestérol et  acides gras à longue chaine), la synthèse d’acétyl-choline dans le système nerveux, ou encore pour l’acétylation des histones (permettant au niveau du noyau l’accessibilité à l’ADN et la transcription des gènes).

L’inhibition de l’ATP citrate lyase a un effet anti-tumoral :

1. freinant la croissance cellulaire

2. inhibant la croissance des cellules souches cancéreuses

3. inhibant la migration des cellules tumorales de glyoblastome (36)

Cet effet anti-tumoral est dose-dépendant et touche principalement les cellules ayant un phénotype glycolytique : les cellules cancéreuses sont beaucoup plus sensibles à l’inhibition d’ACLY que les cellules saines ayant un taux de glycolyse plus faible. L’inhibition de la lipogénèsede novo n’est probablement pas le seul mécanisme impliqué : la réduction de l’acétylation des histones (liée à la réduction de la concentration cytosolique en acétyl-CoA) et l’inhibition de la lactate deshydrogénase (synthèse de lactate à partir de pyruvate) interviennent également pour limiter la prolifération des cellules cancéreuses (35).

4. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Les cellules cancéreuses présentent un pH intracellulaire alcalin et un pH extracellulaire acide. L’acidité extracellulaire des tumeurs peut être corrigée par des IPP sélectivement activés dans un milieu acide. Les IPP pourraient provoquer une perturbation de l’homéostasie du pH en ciblant la V-ATPase sur les cellules cancéreuses, ce qui constitue la base théorique pour que les IPP jouent un rôle anticancéreux.

De nombreuses études ont montré des effets spécialisés des IPP sur la croissance des cellules tumorales, les métastases, la chimiorésistance et l’autophagie (37, 38).

Les tumeurs solides peuvent présenter une résistance multidrogues, ce qui est une cause majeure d’échec du traitement de chimiothérapie. Un aspect important de la résistance aux médicaments est le micro-environnement acide dans la tumeur. Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent présenter une solution potentielle ce problème (39)

Une des caractéristiques des tumeurs est le cannibalisme induit par l’acidification du milieu extracellulaire. Ce cannibalisme est également considéré comme un mécanisme de survie des tumeurs malignes, cette fonction permet aux tumeurs métastatiques de se nourrir d’autres cellules, mortes ou vivantes, y compris les lymphocytes T qui devraient les tuer afin d’augmenter la biomasse jindispensable à la division cellulaire. Les IPP réduisent le cannibalisme des tumeurs, inhibant ainsi un mécanisme par lequel les tumeurs se nourrissent dans des conditions de faible apport en nutriments telles que rencontrées en présence tumeurs malignes en croissance (40).

En traitant les tumeurs avec des IPP, les cellules cancéreuses peuvent être spécifiquement tuées par un mécanisme de mort cellulaire sélectivement induit par l’accumulation intracellulaire de H + (40).

Les microARN (miARN) sont de petits ARN non codants dotés de fonctions de régulation génique. Leur expression est souvent dérégulée dans presque toutes les tumeurs humaines et peuvent se retrouver dans les exosomes sécrétés par les cellules cancéreuses.

Les IPP à forte dose pourraient non seulement inhiber la libération d’exosomes et de leurs micro ARN  permettant de réguler le cancer gastrique et son micro-environnement, mais aussi augmenter les effets des médicaments antitumoraux, induire l’apoptose, inhiber la migration cellulaire et l’invasion (41,42).

 

Conclusion

Le cancer est une maladie métabolique, une fermentation causée par des mitochondries défectueuses, entraînant une augmentation de l’anabolisme et une diminution du catabolisme.

Le traitement devrait donc viser à restaurer le rendement énergétique.

Pour diminuer l’anabolisme, l’absorption de glucose devrait être réduite (régime kétogène).

Pour augmenter le catabolisme, la phosphorylation oxydante doit être restaurée.

Le traitement comprend une combinaison d’acide α-lipoïque et d’hydroxycitrate et s’est révélé efficace dans de multiples modèles animaux.

Ce traitement, combiné à une chimiothérapie conventionnelle, a donné des résultats extrêmement encourageants sur le glioblastome, les métastases cérébrales et le cancer du poumon.

Des essais randomisés sont nécessaires pour confirmer ces données préliminaires.

La principale limitation est le fait que la combinaison de l’acide α-lipoïque et de l’hydroxycitrate ne peut être efficace que si les mitochondries sont encore présentes et / ou fonctionnelles.

Ce n’est peut-être pas le cas dans les tumeurs les plus agressives.

L’augmentation de l’alcalose intracellulaire est un signal mitogène fort, qui contourne la plupart des signaux inhibiteurs.

La correction concomitante de cette alcalose peut être un traitement très efficace en cas d’échec mitochondrial (43).

 

Bibliographie

 

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